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Identificar a(s) causa(s) molecular(es) subjacente(s) à susceptibilidade para o desenvolvimento de AMCR.

A Polipose Serreada (PS) caracteriza-se pelo desenvolvimento de múltiplos pólipos serreados no cólon, predispondo para cancro colorectal (CCR). Contudo, a base molecular, particularmente nos casos que apresentam história familiar de pólipos/CCR (PS-HFP/CCR), não é conhecida. Previamente identificámos duas entidades moleculares nas famílias PS-HFP/CCR, com base na localização preferencial das lesões (proximal/todo-o-cólon e distal) e eventos somáticos na iniciação tumoral. Os resultados sugeriram envolvimento de vias de tumorigénese distintas nestas formas de PS-HFP/CCR e que a deficiência nos genes de reparação de erros no DNA do tipo mismatch (MMR) e no MGMT poder-se-á associar a susceptibilidade ao stress genotóxico na forma proximal.

O cancro do cólon e recto familiar do tipo X (FCCTX) define-se pela presença de critérios de Amesterdão; tumores microssatélites estáveis e ausência de mutações germinais nos genes de reparação do DNA tipo mismatch (MMR). Previamente identificámos duas entidades moleculares em tumores de 15 famílias FCCTX: uma (n=10) com frequente perda de heterozigotia em genes supressores tumorais (TSG+) e outra (n=5) sem esta característica. Nos tumores TSG+, 7 apresentavam mutações somáticas no APC/KRAS e metilação nos genes MGMT/MMR; nos restantes, estas alterações eram raras.